诺奖技术酶定向进化工程缘何成为合成生物学领(2)

刘建认为，虽然酶催化用工程已经应用了很多年，但其发展速度仍比较缓慢，核心原因在于技术发展对酶催化应用产生了限制。传统合成技术分为三个阶段，第一个阶段，提纯或发酵自然界中本来就存在的物质；第二个阶段，把自然界不存在物质通过化学技术、化工产业获取，由此造就了液相、固相化学和重组技术的发展；第三个阶段，以合成生物学为核心，囊括发酵技术和酶催化技术。

“发酵技术和酶催化技术已经发展了多年，一直以来大家对二者寄予厚望，但是他们面临着一个最大的问题 ——如何去解决二代技术已经很擅长的领域？三代技术不仅仅要解决二代技术的弊端，还要传承二代技术的优势，从根本上来说，要把非天然产物用二者实现产业化，这才是根本。”

刘建认为，科研、工艺、工程是三个完全不同的概念，能够真正把工艺转化为工程，实现大宗产品的生产对企业来说才是最重要的。“包括巴斯夫在内的很多的传统企业选择收购众多中小型生物合成创业公司，也是希望未来能够掌控关键产品、技术的全球话语权。”

“教育” 酶

“要如何把所需的产物合成出来，尤其是在自然界中天然存在的酶无法解决问题的时候？” 刘建反复强调这一问句，也带来了他的答案 ——酶定向进化技术。“为什么阿诺德发明的酶定向进化技术能够获得 18 年诺贝尔化学奖，因为她极大的开拓了酶的研究范围和应用前景。”

刘建用袁隆平繁育杂交水稻为例。“自然界中谷物通过天然授粉的方式自我进化，但是袁隆平教授利用人工授粉的方式，人为干预并实现了谷物的进化。这与酶定向进化的原理不谋而合。设计、干预、加快进化，这几个词足以涵盖酶定向进化的过程。”

话风一转，刘建说，在过去 30 年内，酶的催化技术并没有迎来高速发展期，直到 2010 年，全球酶催化应用才逐渐火热起来，这源于人工智能等计算机辅助技术的发展。“这是整个领域启动加速键的最根本原因。” 刘建解释道，“在此基础上，酶的理性设计、半理性设计逐渐走进人类的视野，真正加快了酶的进化、筛选、改造进程。

人类成为了酶的 “老师”，因材施教的 “教育” 他们进化成我们需要的模样 —— 耐高温、耐酸碱、完成特异性催化反应等等。“只需要去设计非天然氨基酸底物，对蛋白质中的特定区域进行改造，我们就能赋予酶各种功能，这直接导致三代技术以更快的速度取代二代合成技术。”

“老师” 也需要不断学习。刘建认为，目前人类在酶定向进化技术的完全把握能仍需要时间。

“定向进化大家都在尝试，但它无异于大海捞针，因为通过筛选进化获得所需酶的概率极低。定向进化类似于建立一个庞大的酶库，通过它，我们可以了解多种酶的性质，但是在产业化应用方面，有效性仍需要验证。”

同时，刘建认为，在基础科学研究中，定向进化的应用更为普遍，这源于基础科研过程的目的是挖掘独特的事物。而在应用的本质是制造特定功能的酶，由企业赋予酶所需的功能，理性设计是实现这一需求的有效途径。

因此，国内以生产应用为主要诉求的企业多选择用理性设计的方式，在体外环境下对酶进行改造，而欧美的部分公司会聚焦在基于生命体改造合成的发酵工程方向上，他们所从事的方向更为复杂。

面对国内外存在的部分差异，刘建首先肯定了海外企业所从事工作的意义。

“对于生命体等复杂体系的改造一定是未来百年内的趋势。人类解读世界的方式从简单到复杂，但国内目前并不具备解决复杂问题的能力，原因有三个，第一，缺少人才，缺少基础科研人员；第二，缺少相应的设备和工具；第三，前期积累太少。”

他认为，面对种种掣肘，国内的公司想一步到位的跟欧美同台竞争对复杂体系的改造技术，仍面对一定的困难。“为什么酶催化处在第三代合成技术的应用的最前沿，因为我们可以跳过生命体内的复杂结构，将一部分合成工作移植细胞外，人为营造可控的环境，聪儿大大降低了合成改造的难度。”

中国的酶催化产业选择化繁为简，相应的公司也在岁月的流逝中不断迭代，2010 年和 2018 年是两个重要的时间节点。刘建队生辉道明一二。

“2010 年之前，中国存在一批从事酶制剂生产的公司，主要是以生产传统饲料酶，纺织领域、环境领域酶等等，属于大宗产品，其中也诞生了几家上市公司，包括广东溢多利生物，山东蔚蓝生物等企业，多集中在动物饲料领域。”

文章来源：《农业工程技术》 网址: http://www.gcjszzs.cn/zonghexinwen/2021/0210/1467.html